【構成メンバー】

【診療活動】

　我々のグループは昨年度の新外来棟の完成に伴い、月曜日から木曜日まで週４日間、循環器外来２２２号室にて心臓病の外来診療を行っている。生活習慣病を主たる診療対象としている臨床病態医科学講座にあって、生活習慣病に合併する心臓病の予防・診断・治療を担当している。また、私たちの研究室は、「心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）の心不全治療薬へ応用」、また「脳性ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）の心不全診断薬への応用」の有用性を世界に発信してきた。現在では、心臓カテーテル検査をはじめ、心エコー検査、心筋シンチグラフィー、ホルター心電図等の心臓病の基礎検査も全て当科で行っている。

【研究活動】

　心臓グループでは、�@心不全発症の分子機序の解析と新しい治療法を目指した先進医療の開発、�Aナトリウム利尿ペプチド系の意義の解明、�B生活習慣病のなかでの心血管系合併症の遺伝的感受性の検索とそれを用いた予防法の開発、を主な研究目標として日夜研究に邁進している。�@のテーマでは、不全心での大きな特徴である心臓特異胎児型遺伝子の再発現現象に関与している新しい制御機構（NRSE/NRSF機構）を同定し、その制御機構を破綻することによってヒト拡張型心筋症に酷似するマウスの開発に成功した（図）。また先進医療の開発として、サイトカインレジスタンスの利用した心不全治療の開発；骨髄細胞の傷害心筋治癒能力の検証とそれに立脚した心不全治療法の開発を試みている。�Aとしては、ＡＮＰ、ＢＮＰ共通受容体であるＧＣ−Ａノックアウトマウスを用いて、ＡＮＰ系の心保護作用の分子基盤を解明している。�Bでは、ＡＮＰ系遺伝子のＳＮＰｓを検索し、心血管病に対する遺伝的危険因子を同定し、高血圧症、及びその心血管合併症の疾患感受性を解明する。以上臨床的視点を見据えた研究を行っている。

【研究室の目的】

　21世紀の大学院大学、特に京都大学医学研究科に求められる循環器内科学には、何が求められているか？そしてどの様な医者が必要であるか？今、我々はこれを真摯に考えなくてはならない。それは、患者さんの利益を第一に考えた先進医療の開発とそれに気概を持って邁進する若い循環器内科医の育成と考える。高齢化と生活スタイルの欧米化が更に進む中、心不全や生活習慣病に伴う心臓病特に虚血性心疾患の発症頻度は増加している。この様な現状から重症心不全の新しい治療を目指した先進医療の開発と遺伝的危険因子に立脚した心疾患予防法の開発を目標としている。欧米の臨床研究に追従するのではなく「日本人の心臓病学」の視点を忘れずに地道に研究に精進したいと考えている。

【活動している学会】

［国内学会］

日本内科学会	日本循環器学	日本心臓病学会
日本内分泌学会	日本心血管内分泌代謝学会	日本高血圧学会
日本糖尿病学会	日本動脈硬化学会

［国際学会］

American Heart Association

American College of Cardiology

International Society of Heart Research

International Society of Hypertension

【代表論文】

1. Y. Saito, K. Nakao, K. Nishimura, A. Sugawara, K. Okumura, K. Obata, R. Sonoda, T. Ban, H. Yasue, H. Imura: Clinical application of atrial natriuretic polypeptide to patients with congestive heart failure: Beneficial effect on left ventricular function. Circulation 76: 115-124, 1987.
   　ANPが心不全の治療薬として心機能を改善することを証明し、心不全治療薬としての臨床応用の可能性を示した。本論文は今日のANPの臨床応用の基本になった。
2. I. Kishimoto, T. Yoshimasa, S. Suga, Y. Ogawa, Y. Komatsu, O. Nakagawa, H. Itoh, K. Nakao: Natriuretic peptide clearance receptor is transcriptionally down-regulated by beta 2-adrenergic stimulation in vascular smooth muscle cells. J Biol Chem. 269: 28300-28308, 1994.
   ANP、BNP、CNPに対するクリアランス受容体がβ2アドレナリン受容体遮断剤でダウンレギュレーションすることを世界で初めて証明し、クリアランス受容体のダイナミクスを提唱した。
3. O. Nakagawa, Y. Ogawa, H. Itoh, S. Suga, Y. Komatsu, I. Kishimoto, K. Nishino, T. Yoshimasa, K. Nakao: Rapid translation and early mRNA turnover of brain natriuretic peptide in cardiocyte hypertrophy. ─ Evidence for brain natriuretic peptide as an "emergency" cardiac hormone against ventricular overload ─.
   J. Clin. Invest. 96: 1280-1287, 1995.
   　培養心筋細胞系で、エンドセリンによる心筋細胞肥大モデルを用いて、BNPがANPより速やかにｍＲＮＡが合成されることを証明した。中川Dr.は本論文を含む業績で日本循環器学会若手研究者奨励賞を受賞し、学振特別研究員に選ばれた。
4. M. Harada, H. Itoh, O. Nakagawa, Y. Ogawa, Y. Miyamoto, K. Kuwahara, E. Ogawa, T. Igaki, J. Yamashita, I. Masuda, T. Yoshimasa, I. Tanaka, Y. Saito, K. Nakao: Significance of ventricular myocytes and nonmyocytes interaction during cardiocyte hytertrophy. ─ Evidence for endothelin-1 as a paracrine hypertrophic factor from cardiac nonmyocytes ─ Circulation 96: 3737-3744, 1997.
   　心肥大において心筋細胞と非心筋細胞のクロストークが重要であり、非心筋細胞から分泌されるエンドセリン-１がパラクライン因子として働いていることを最初に証明した。原田Dr.はこの研究が認められ学振特別研究員に選ばれた。
5. Y. Miyamoto, Y. Saito, N. Kajiyama, M. Yoshimura, Y. Shimasaki, M. Nakayama, S. Kamitani, M. Harada, M. Ishikawa, K. Kuwahara, E. Ogawa, I. Hamanaka, N. Takahashi, T. Kaneshige, H. Teraoka, T. Akamizu, N. Azuma, Y. Yoshimasa, T. Yoshimasa, H. Itoh, I. Masuda, H. Yasue, K. Nakao: Endothelial nitric oxide synthase gene is positively associated with essential hypertension.
   Hypertension 32： 3-8, 1998.
   　eNOS遺伝子のエクソン7に存在するミスセンス変異が本能性高血圧症と有意に関連することを世界で初めて報告した。この研究によって宮本Dr.は第一回日本臨床代謝学会学術奨励賞を受賞した。
6. K. Kuwahara, Y. Saito, M. Harada, M. Ishikawa, E. Ogawa, Y. Miyamoto, I. Hamanaka, S. Kamitani, N. Kajiyama, N. Takahashi, O. Nakagawa, I. Masuda, K. Nakao: Involvement of cardiotrophin-1 in cardiac myocyte-nonmyocyte interactions during hypertrophy of rat cardiac myocytes in vitro.
   Circulation 100： 1116-1124, 1999.
   　カルディオトロピンが心臓線維芽細胞で主として生産されパラクライン因子として心筋細胞の肥大に寄与していることを世界で最初に証明した。この研究によって桑原Dr.は日本循環器学会若手研究者奨励賞、分子医学会研究奨励賞を受賞し、学振特別研究員に選ばれた。
7. Y. Miyamoto, Y. Saito, M. Nakayama, Y. Shimasaki, T. Yoshimura, M. Yoshimura, M. Harada, N. Kajiyama, I. Kishimoto, K. Kuwahara, J. Hino, E. Ogawa, I. Hamanaka, S. Kamitani, N. Takahashi, R. Kawakami, K. Kangawa, H. Yasue, K. Nakao： Replication protein A1 reduces transcription of the endothelial nitric oxide synthase gene containing a T-786→C mutation associated with coronary spastic angina. Hum. Mol. Genet. 9: 2629-2637, 2000.
   　冠攣縮と強く関連しているｅＮＯＳ遺伝子５’転写調節領域のT-786C変異に結合するサプレッサーを精製し、その蛋白質がＲＰＡ１であることを証明するとともに、変異型ｅＮＯＳ遺伝子の転写が抑制されている分子機序を明らかにした。
8. K. Kuwahara, Y. Saito, E. Ogawa, N. Takahashi, Y. Nakagawa, Y. Naruse, M. Harada, I. Hamanaka, T. Izumi, Y. Miyamoto, I. Kishimoto, R. Kawakami, M. Nakanishi, N. Mori, K. Nakao: Neuron-restrictive silencer element/neuron-restrictive silencer factor system regulates basal- and endothelin-1-inducible atrial natriuretic peptide gene expression in ventricular myocytes.
   Mol Cell Biol. 21: 2085-2097, 2001.
   　この論文は、中枢神経系で転写抑制因子として働いていることが知られていたＮＲＳＥ／ＮＲＳＦ系が、心臓にも存在しており定常状態のＡＮＰ遺伝子発現制御のみならず、肥大刺激に対するＡＮＰ遺伝子の発現亢進にも重要な制御機構として働いていることを証明し、更にＮＲＳＥ／ＮＲＳＦ系が、胎児遺伝子の肥大や心不全時における再発現現象に関わる心不全の基盤に存在する制御機構であることを示唆した。
9. I. Hamanaka, Y. Saito, H. Yasukawa, I. Kishimoto, K. Kuwahara, Y.Miyamoto, M. Harada, E. Ogawa, N. Kajiyama, N. Takahashi, T. Izumi, R. Kawakami, I. Masuda, A. Yoshimura, K. Nakao: Induction of JAB/SOCS-1/SSI-1 and CIS3/SOCS-3/SSI-3 is involved in gp130 resistance in cardiovascular system in rat treated with cardiotrophin-1 (CT-1) in vivo. Circ. Res. 88: 727-732, 2001.
   　サイトカインレジスタンスが循環器系で人為的に惹起できることを世界で最初に証明した。この仕事が、サイトカインレジスタンスの心不全治療応用の端緒となることを期待している。
10. T.Izumi, Y. Saito, I. Kishimoto, M. Harada, K. Kuwahara, I. Hamanaka, N. Takahashi, R. Kawakami, Y. Li, G. Takemura, D. Garber, S. Mochizuki, K. Nakao: Blockade of guanylyl cyclase-A, a natriuretic pepetide receptor, alleviates myocardial ischemia-reperfusion injury via inhibition of NF-κB activation.:
    2001 J.Clin. Invest. in press.
    　虚血再灌流傷害時にはcGMP系が酸化ストレスと協調的にはたらいて血管内皮細胞でのNF-κBを活性化し、白血球浸潤を増強させ、その結果再灌流傷害を増強させる方向に働いていることを、GC-Aノックアウトマウスを用いて証明した。