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臨床研究と基礎研究

 私たちは膵がん(膵ガン,すいがん,膵癌膵臓がんすい臓がん膵臓癌,すいぞうがん,膵臓ガンすい臓癌すい臓ガンを中心として,膵臓に関する臨床と基礎の両面から研究活動を行ってきました.ここでは外部資金を導入して行ってきた主体的研究と共同研究プロジェクトの課題を列挙し,研究のトピックスを簡単に紹介します.研究成果については,膵腫瘍研究に関する最近の発表論文を参考にしてください.

 

 

このページの項目

  (1) 臨床研究のプロジェクト

  (2) 基礎研究のプロジェクト

  (3) 臨床研究のトピックス

  (4) 基礎研究のトピックス

 

 

(1) 臨床研究のプロジェクト

 

   共通プロトコールによる膵がん治療の評価:進行膵がん(Stage IV)に対する

外科切除と保存的治療のProspective randomized study

   膵癌切除例に対するゲムシタビンを用いた術後補助化学療法の評価

   がん専門医療施設を活用した診療の標準化に関する共同研究

   難治性内分泌腫瘍の最適な治療法の確立に関する研究

   膵癌根治のための新しい診断・治療法開発の基盤的研究

   膵がんの病態解析に基づいた分子生物学的治療戦略

   消化器難治癌の分子病態解析と臨床像解析を軸に展開する先進的治療法の開発

   切除不能膵がんに対する低酸素細胞増感剤KU-2285と術中照射の併用の臨床研究

   IPMT(膵管内乳頭状粘液性腫瘍)DNA多型解析のための発癌と遺伝要因調査

 

(2) 基礎研究のプロジェクト

 

   膵分化誘導因子の膵疾患における意義

   膵管癌浸潤転移機構における基盤的検討−膵管癌浸潤転移におけるE-, N-Cadherinの役割−

   不死化膵上皮細胞を用いた遺伝子再編成手法による膵管癌発癌メカニズムの解明とその治療への応用

   消化器癌における癌細胞の神経組織浸潤とその機序

   膵における分化誘導と膵再生

   上皮間葉系化生(EMT)と膵がん浸潤転移

   非ウイルスベクターによる膵がん治療法の開発

   膵組織におけるカルシウム感受性受容体の発現について

   膵癌の浸潤転移機構における成長因子/細胞接着因子に関する基盤的研究

   ガストリノーマ組織株を用いたホルモン異常分泌機構及びインスリン分泌の検討

   インテグリン発現に基づいた消化管Stem Cells同定・分離のための基盤的研究

   ヒト・膵消化管内分泌腫瘍の病態解析と新しい治療戦略の基礎研究

   不死化膵上皮細胞を用いた遺伝子再編成手法による膵がん発癌及び浸潤機構の解明

   膵細胞の生存,増殖調節機構に関与する新規PDX1ターゲット遺伝子の同定

   膵発生・分化再生機構解析を軸とした膵がん治療の基盤的研究

   治療抵抗因子を標的にした腫瘍溶解性制限増殖型ウイルスによる膵がん治療の基盤的研究

   XIAP阻害作用を示す植物性小分子化合物を用いた膵がん治療に関する研究

 

(3) 臨床研究のトピックス

 

 私たちが中心となって,厚生労働省の[共通プロトコールによる膵がん治療の評価]研究班として, 1998年から遠隔転移のない膵がんに対する手術切除と放射線化学療法の多施設共同無作為化臨床試験を行った.この試験は外科切除放射線化学療法という,いわば次元のやや異なる,しかしながら臨床の場面では必ず選択を迫られる重要な治療法を比較する世界で始めてのトライアルである .

 対象症例は,遠隔転移の無い局所進行膵がんのうち一定の条件を満たすものとし,対象患者の均質化が図られた.さらに,このトライアルでは最終登録する条件として敢えて開腹所見が用いられた.試験対象の候補として仮に登録された患者の進行度と実際の開腹所見には,かなりの乖離が認められ,81人の仮登録に対し実際にトライアルに登録された患者は42人であり最終登録率は52%であった.このことは膵がんの進行度判定を画像診断のみで行うと,患者層にばらつきが生じることが分かった.今後,膵がんに関して正確な臨床試験を計画するためには,開腹所見が重要であり,そうでない場合には対象患者の均質性の保証が困難になることを暗示している.

 治療は手術切除の場合,根治切除の詳細は定めず,D2またはD1+α,上腸間膜動脈周囲神経叢は半周以上を郭清することとした.手術切除群は補助療法を行わなかった.放射線化学療法はX線照射1.8 Gy/dayを週5日,合計50.4 Gy行い,照射中5FU200 mg/m2/dayの持続静注,術後に週一回5FU 500 mg/m2の点滴静注を行った.最終的に20人が外科切除,22人が放射線化学療法に割り付けられた.解析の結果,エンドポイントである生存期間について手術切除群と放射線化学療法群に有意差を認めた(下図).一方,2群間でQOLに差は認められなかった.(Surgery 136: 1003-1011, 2004.)

臨床比較試験

 

(4) 基礎研究のトピックス

 

 私たちは浸潤転移関連分子を標的にすることにより,またこれに対応する新規分子を開発することによって,膵がんを中心とする難治癌の浸潤転移を制御することを目指した研究を行っている. ここでは接着に関与する分子としてN-cadherinに注目している.

 細胞間接着分子は,がんの浸潤・転移に重要な役割を果たしているが,なかでもE-cadherinが,がん浸潤・転移に関与しているとされている.一方,N-cadherinに関しては乳がん・前立腺がんなどの細胞レベルで浸潤転移に関与しているという報告もあり,またE-cadherinからN-cadherinへのcadherin switchと呼ばれる現象も報告されている.膵がんにおけるNおよびE-cadherinの発現を膵がん細胞株と膵癌組織において検討した結果,膵がん細胞株でも膵がん組織においても非上皮性のN-cadherinの発現を認めており,発現様式からN-cadherinが浸潤転移の段階に依存していると推察される所見を得ている. ヒト膵がん細胞株におけるcadherinおよびcateninの発現を検討するとともに,ヒト膵がん細胞株にヒトN-cadherin遺伝子を導入し、浸潤転移能に及ぼす効果を詳細に検討し,責任分子の同定,さらにはこれを制御する分子機構の解明を行った.

 膵がんのcadherinおよびcateninの発現パターンについては,Pancreas 30(2):168-73, 2005に発表した. E-cadherinMIAPaCa-2以外の細胞株で発現を認め、N-cadherinCapan-2CFPAC-1で強発現、BxPC-3PANC-1で発現、α、β、γ-cateninは7細胞株で全て認めた.

 N-cadherinの強制発現実験を行った. ヒト膵がん細胞株にヒトN-cadherin遺伝子を導入し、浸潤転移能が変化するかを検討した。full-lengthのヒトN-cadherin遺伝子が入ったvectorであるpLKpac8よりヒトN-cadherin遺伝子を切り出し、ヒトN-cadherin遺伝子発現ベクターを作成した.またN-cadherin遺伝子の代わりにGFP遺伝子を組み込んだベクターをcontrol vectorとした.上記vectorlipofectamine法にてTransfectionを施行し、 stable cloneを作成した.

カドヘリン導入ベクター

 浸潤転移能の評価は、in vitroにおいてはtranswell chamberを用い、in vivoにおいては担がんnude mouseに注射し転移が形成されるかを評価する. N-cadherin強制発現によってE-cadherinの発現には変化を認め,N-cadherin弱発現のN-cadherin発現stable cloneは親株、コントロール株と比較し浸潤転移能の上昇を認めると予想された。6 well plate8 μM pore sizeBIOCOAT matrigel invasion chamber1 wellにつき細胞を5X105 個まき、upper compartmentBSA0.1%lower compartmentにはFBS5%を用い、14時間後に観察したところ,MIAPaCastable clone2株,MIAPaCaNcad-3MIAPaCaNcad-11の浸潤能は有意に増加していた

膵がんの浸潤能

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