京都大学大学院医学研究科 血液・腫瘍内科学

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移植免疫研究室

進藤 岳郎(助教)、村主 啓行(大学院1年生)、大学院生・研究員は随時募集中!!!

2016年11月に進藤が佐賀大学から京都大学に帰学したことに伴って引っ越してきた、立ち上げ中の研究室です。造血幹細胞移植における免疫学を主たるテーマとしていますが、佐賀大学で見出した他のテーマについても引き続いて研究を進めたいと考えています。

目下動いている研究テーマは、以下の3つです。

1. MEK阻害剤を用いたGVHD/GVTの分離

 難治性の血液疾患において、同種造血幹細胞移植は大変魅力的な治療法ですが、GVHD(移植片対宿主病)は今なお深刻な合併症です。近年いくつかの新たな免疫抑制剤により、重症GVHDの頻度は減少していますが、GVL/GVT効果(移植片対白血病・腫瘍効果)や感染免疫の減弱により原疾患の再発や日和見感染症を来すことは今なお問題です。
 近年の研究により、GVHDを起こす細胞はドナーT細胞のうちナイーブT細胞中に多く含まれ、GVL/GVTや感染免疫を担う細胞はメモリーT細胞中に含まれると考えられるようになりました。代表者の進藤岳郎は米国留学中に、MEK阻害剤がナイーブT細胞を選択的に抑制し、メモリーT細胞を温存することを見出しました(Shindo T, et al. Blood 2013 (Plenary Paper))。さらに佐賀大学ではこの発見をさらに進展させ、トラメチニブという新規MEK阻害剤がGVHDを抑制するがGVTを温存すること、すなわち「GVHDとGVTを分離」することを発表しました(Itamura, Shindo, et al. JCI Insight 2016)。
 現在はこれらの所見を総合し、ヒト造血幹細胞移植でトラメチニブを用いた治験を始められるよう、動物モデルやヒト検体を用いた予備実験を重ねています。

GVHD_1

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GVHD_3

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2. ATLをめぐる免疫学

ATL

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 ATLは難治性造血器腫瘍の一つですが、臨床現場では2012年に大きな進展があり、新薬モガムリズマブが臨床現場で用いられるようになりました。本薬剤はATL細胞上のCCR4という蛋白質に作用するモノクローナル抗体ですが、制御性T細胞上のCCR4にも作用し、その結果T細胞およびNK細胞の両方を介した抗腫瘍免疫を強化することが分かってきました。

 佐賀大学では、モガムリズマブ投与後のeffector型制御性T細胞が免疫病態と抗腫瘍免疫のバランスをよく反映することを見出し、発表しました(Ureshino, Shindo, et al. Cancer Immunol Res 2016)。振り返ればこれまでの経験から、ATLでは同種造血幹細胞移植による抗腫瘍免疫がよく奏功することが知られています。現在はモガムリズマブのT細胞およびNK細胞免疫への作用やその治療効果を決定する因子、さらにはHTLV-1感染からATL発症に至るまでのホスト免疫の関与につき、さまざまな免疫学的解析を行っています。究極的にはモガムリズマブのより効果的な投与法および、抗腫瘍免疫を最大限利用したATLに対するより優れた同種移植法の開発を目指しています。

3. KIR多型の臨床的インパクト

 上記二つのテーマを追求する過程でNK細胞受容体の一つ、killer immunoglobulin-like receptor (KIR)の多型が臨床的に重要な意義を持つことが分かってきました。現在はさらに詳細な解析を進め、造血幹細胞移植や他疾患の治療最適化を目指しています。
 この他にも学内外のグループと協同して、新たなプロジェクトを立ち上げようとしています。その気になって目を凝らしてみると、臨床現場には大変興味深い免疫学的疑問とテーマがたくさん存在します。それらを一つ一つ明らかにすることは、多くの患者さんの笑顔につながると信じています。


上記以外の内容に限らず、少しでも興味を持たれた方は、気軽に下記までご連絡下さい。
進藤岳郎 E-mail: hemato@kuhp.kyoto-u.ac.jp

代表的な業績

  • 1) Itamura H, Kubota Y, Shindo T, Ando T, Kojima K, Kimura S. "Elderly patients with chronic myeloid leukemia benefit from a dasatinib dose as low as 20 mg." Clin Lymph Myeloma Leuk, in press
  • 2) Akutagawa T, Shindo T*, Yamanouchi K, Hayakawa M, Ureshino H, Tsuruoka N, Sakata Y, Shimoda R, Noguchi R, Furukawa K, Morita S, Iwakiri R, Kimura S, Matsumoto M, Fujimoto K. "Persistent Gastrointestinal Angiodysplasia in Heyde's syndrome after aortic valve replacement." Intern Med, in press
  • 3) Ureshino H, Shindo T, Tanaka H, Kimura S. "Chronic myelogenous leukemia and NK cell immunity." Rinsho Ketsueki, in press
  • 4) Fuji S#, Shindo T#. "Friend or foe? Mogamulizumab in allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in adult T-cell leukemia." Stem Cell Investig 3; 70: 2016 (#equally contributed)
  • 5) Itamura H, Shindo T*, Tawara I, Kubota Y, Kariya R, Okada S, Komanduri KV, Kimura S. "The MEK inhibitor trametinib separates murine Graft-versus-Host Disease from Graft-versus-Tumor Effects." JCI Insight 1(10); e86331: 2016
  • 6) Ureshino H, Shindo T*, Nishikawa H, Watanabe N, Watanabe E, Satoh N, Kitaura K, Kitamura H, Doi K, Nagase K, Kimura H, Samukawa M, Kusunoki S, Miyahara M, Shin-I T, Suzuki R, Sakaguchi S, Kimura S. "Effector regulatory T cells reflect the equilibrium between antitumor immunity and autoimmunity in adult T cell leukemia." Cancer Immunol Res 4(8); 644-9: 2016
  • 7) Kitamura H, Shindo T*, Yakushiji Y, Yoshihara M, Eriguchi M, Kubota Y, Noguchi T, Kimura S. "Domino-style cerebral bleeding in a patient with immune thrombocytopenic purpura." JAMA Neurology 73(4); 474-5: 2016
  • 8) Ureshino H, Nishioka A, Kojima K, Kizuka H, Sano H, Shindo T, Kubota Y, Ando T, Kimura S. "Subdural hematoma associated with dasatinib and intrathecal methotrexate treatment in Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia" Intern Med, 55(18); 2703-6: 2016
  • 9) Ureshino H, Nishioka A, Kojima K, Suzuki M, Kizuka H, Sano H, Shindo T, Kubota Y, Ando T, Kimura S. "Rituximab-induced acute thrombocytopenia in high tumor burden follicular lymphoma." Intern Med 55(15); 2061-4: 2016
  • 10) Itamura H, Shindo T, Tawara I, Kariya R, Okada S, Komanduri KV. "The MEK inhibitor trametinib selectively suppresses GVHD, while sparing GVT effects." Biol Blood Marrow Transplant 21(2); S333-334: 2015
  • 11) Shindo T, Kimura S. "Immune defects in multiple myeloma." Nippon Rinsho 73(1); 52-56: 2015
  • 12) Kamachi K, Fukushima N, Ando T, Sato K, Ohshima K, Yokoo M, Shindo T, Kubota Y, Kojima K, Kimura S. "Coexistence of ALK- anaplastic large cell lymphoma and CD4+ T cell large granular lymphocytic leukemia." Ann Hematol 94(3); 539-540: 2015
  • 13) Yoshihara M, Itamura H, Fukushima N, Itoh M, Furukawa D, Nagatomo D, Kamachi K, Kitamura H, Shindo T, Kubota Y, Sueoka E, Morita S, Ichinohe T, Kimura S. "Therapeutic management in cardiac lymphoma." Leuk Lymphoma 55(5); 1215-7: 2014
  • 14) Wieder ED, Kolonias D, Benjamin CL, Shindo T, Kim TK, Levy RB, Komanduri KV. "Trametinib selectively inhibits alloreactivity while sparing virus-specific T cells." Biol Blood Marrow Transplant 20(2); S283: 2014
  • 15) Fuji S, Shindo T. "T-cell characterization using multicolor flow cytometry after allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation." J Clin Oncol 32(17); 1859-1860: 2014
  • 16) Shindo T, Kim TK, Benjamin CL, Wieder ED, Levy RB, Komanduri KV. "MEK inhibitors selectively suppress alloreactivity and graft-versus-host disease in a memory stage-dependent manner." Blood 121(23); 4617-26: 2013 (Plenary paper with associated editorial)
  • 17) Sueoka E, Yamada N, Yamada M, Kubota Y, Urata C, Yoshimura M, Itamura H, Hisatomi T, Fukushima N, Ide M, Yokoo M, Yoshihara M, Kitamura H, Shindo T, Ichinohe T, Higashitani T, Kimura S. "Management of transfusional iron overload." Japanese J of Transfusion and Cell Therapy 59(1); 73-8: 2013
  • 18) Shindo T, Ishikawa T, Fukunaga A, Hori T, and Uchiyama T. "Growth and differentiation advantages of CD4+OX40+ T cells from allogeneic hematopoietic stem cell transplantation recipients." Biol Blood Marrow Tranplant 2008; 14(3): 268-281
  • 19) Fukunaga A, Ishikawa T, Kishihata M, Shindo T, Hori T, and Uchiyama T. "Altered homeostasis of CD4+ memory T cells in allogeneic hematopoietic stem cell transplant recipients: chronic graft-versus-host disease enhances T cell differentiation and exhausts central memory T cell pool." Biol Blood Marrow Transplant 2007; 13(10): 1176-1184
  • 招請講演

  • Shindo T. "The MEK inhibitor trametinib selectively suppresses GVHD, while sparing GVT and antiviral immunity." Invited talk at the 7th Japanese Society of Hematology (JSH) International Symposium (Plenary Session); Awajishima Yumebutai on May 14, 2016
  • 受賞

  • 2011 Best Post-doctoral Fellow: University of Miami Sylvester Poster Session
  • 2011 Abstract Achievement Award: The 53rd Annual Meeting of the American Society of Hematology (ASH)
  • 2013 麒麟児賞(第9回麒麟塾:血液学若手研究者勉強会)