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京大神経内科 研究紹介 分子神経生物学
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分子神経生物学
高橋 良輔
山門 穂高
上村 紀仁
研究テーマ
筋萎縮性側索硬化症(ALS)とパーキンソン病はそれぞれ運動ニューロンと中脳黒質ニューロンが選択的に変性・死滅することによって重篤な運動機能障害が引き起こされる神経変性疾患であり、この二つの疾患の病因解明とそれに基づく新規治療法の開発が私たちの研究のゴールです。ALSもパーキンソン病も大多数は孤発性ですが、両疾患とも一部に家族性(遺伝性)のタイプがあります。これまで私たちは家族性のALSおよびパーキンソン病責任遺伝子の変異や欠損が系特異的に神経変性を誘発するメカニズムの解明に取り組んできましたが、この数年間の研究の結果、構造異常を起こしたミスフォールド蛋白質の蓄積が家族性ALSと家族性パーキンソン病に共通する病因メカニズムらしいことがわかってきました(図1)。その成果を突破口として、全く謎に包まれている孤発性ALSおよびパーキンソン病の病因解明を目指すとともに、分子機構の理解に立ったパーキンソン病とALSの治療法開発をめざします。


<図1>
1. 家族性ALSの責任遺伝子、変異SOD1による運動ニューロン変性メカニズムの解明
ALSの5-10%は家族性に発症し、そのうちの約20%の常染色体優性遺伝の家系がCu,Zn-superoxide dismutase (SOD1)の変異を原因とします。SOD1は非神経組織を含め、ubiquitousに発現していますが、疾患において変性するのは運動ニューロン系を中心とした一部の神経系だけです。これまで同定された100種類以上の変異がほとんど点変異であり、タンパクを欠損する例はありません。さらに酵素活性がほぼ正常な変異ヒトSOD1のトランスジェニックマウスでALS類似の症状と病理所見を呈することから、変異によって酵素の機能低下でなくSOD1に新たに細胞毒性が付与されること(gain of toxic function)が運動ニューロン変性の原因になると考えられています。その毒性のメカニズムは、病因遺伝子の発見から10年以上を経て、変異SOD1が構造異常を起こしたミスフォールド蛋白質として運動ニューロンに蓄積することであるらしいことが次第にわかってきました。私たちは変異SOD1のミスフォールド化に酸化的ストレスと不飽和脂肪酸が促進的に働くことを見出しました。また変異SOD1のトランスジェニックマウスはALSのよいモデルになりますが、このマウスの症状がカスパーゼー9やグルタミン酸(AMPA)受容体のカルシウム透過性を阻害することによって改善することを報告してきました。これらの知見にもとづいて、ALSの治療法開発にモデル動物を用いて取り組んでいます。


<図2>
2.家族性パーキンソン病の分子機構の解明
パーキンソン病もALSと同様、5-10%は家族性に発症し、遺伝子からパーキンソン病の病因に迫るための格好のモデルを提供しています。常染色体劣性若年性パーキンソニズム(autosomal recessive juvenile parkinsonism : AR-JP)はDOPA反応性のパーキンソニズム、症状の日内変動、下肢のジストニアなどの臨床症状を呈し、病理学的には黒質・青斑核の選択的変性、レビー小体の非形成を特徴とします。AR-JPの責任遺伝子Parkinは順天堂大学・水野美邦教授と慶応義塾大学・清水信義教授のグループによりクローニングされた分子で、SOD1と同様ubiquitous に発現しています。我々はParkinがRING型ユビキチンリガーゼであることを見い出し、その基質としてパエル受容体(Pael-R)を同定しました。Pael-Rを細胞で過剰発現させると、ミスフォールド化し、不溶性となります。この事実から、不溶性のPael-Rが小胞体に蓄積して、小胞体ストレスによって細胞死を引き起こし、AR-JP発症の原因となるという仮説を提唱しています。実際、Pael-Rを脳神経で過剰発現させたトランスジェニックフライはドーパミン神経特異的な細胞死を起こし、我々の仮説を支持する結果が得られています。現在マウスでAR-JPのマウスモデル作製を行なっているところです。


<図3>
3. 新しい神経変性メカニズムの解明
私たちはアポトーシス刺激時にミトコンドリアから放出され、多様なメカニズムで細胞死を引き起こすセリンプロテアーゼとしてHtrA2/Omiという分子を同定しました。ところがその後、HtrA2の酵素活性を失わせる変異やHtrA2のノックアウトマウスでは線条体ニューロンが特異的に変性し、パーキンソン病に似た症状を示して死んでしまうことがわかりました。またHtrA2の遺伝子変異が孤発性パーキンソン病の患者さんでも報告され、パーキンソン病との関連も疑われています。HtrA2はミトコンドリアの外では細胞死を起こし、ミトコンドリアの内側では細胞の生存を支える役割を持つユニークな分子と思われます。私たちはHtrA2とパーキンソン病との関わりを探るべく、HtrA2の機能喪失変異が神経変性を引き起こすメカニズムを分子、細胞、動物レベルで解明します。


<図4>
 
分子生物学部門の最近の業績リスト
References

Parkin interacts with Klokin1 for mitochondrial import and maintenance of membrane potential.
Kuroda Y, Sako W, Goto S, Sawada T, Uchida D, Izumi Y, Takahashi T, Kagawa N, Matsumoto M, Matsumoto M, Takahashi R, Kaji R, Mitsui T.
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Environmental enrichment ameliorated high-fat diet-induced Aβ deposition and memory deficit in APP transgenic mice.
Maesako M, Uemura K, Kubota M, Kuzuya A, Sasaki K, Asada M, Watanabe K, Hayashida N, Ihara M, Ito H, Shimohama S, Kihara T, Kinoshita A.
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Cell therapy for brain diseases: Perspective and future prospects.
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N-cadherin enhances APP dimerization at the extracellular domain and modulates Aβ production.
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P301S mutant human tau transgenic mice manifest early symptoms of human tauopathies with dementia and altered sensorimotor gating.
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Presenilin regulates insulin signaling via a gamma-secretase-independent mechanism.
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Optineurin is co-localized with FUS in basophilic inclusions of ALS with FUS mutation and in basophilic inclusion body disease.
Ito H, Fujita K, Nakamura M, Wate R, Kaneko S, Sasaki S, Yamane K, Suzuki N, Aoki M, Shibata N, Togashi S, Kawata A, Mochizuki Y, Mizutani T, Maruyama H, Hirano A, Takahashi R, Kawakami H, Kusaka H.
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Chemical library screening identifies a small molecule that downregulates SOD1 transcription for drugs to treat amyotrophic lateral sclerosis.
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The endoplasmic reticulum stress sensor, ATF6α, protects against neurotoxin-induced dopaminergic neuronal death.
Egawa N, Yamamoto K, Inoue H, Hikawa R, Nishi K, Mori K, Takahashi R.
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N-cadherin regulates p38 MAPK signaling via association with JNK-associated leucine zipper protein: implications for neurodegeneration in Alzheimer disease.
Ando K, Uemura K, Kuzuya A, Maesako M, Asada-Utsugi M, Kubota M, Aoyagi N, Yoshioka K, Okawa K, Inoue H, Kawamata J, Shimohama S, Arai T, Takahashi R, Kinoshita A.
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Ammonium chloride and tunicamycin are novel toxins for dopaminergic neurons and induce Parkinson's disease-like phenotypes in medaka fish.
Matsui H, Ito H, Taniguchi Y, Takeda S, Takahashi R.
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The loss of PGAM5 suppresses the mitochondrial degeneration caused by inactivation of PINK1 in Drosophila.
Imai Y, Kanao T, Sawada T, Kobayashi Y, Moriwaki Y, Ishida Y, Takeda K, Ichijo H, Lu B, Takahashi R.
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Localization of HtrA2/Omi immunoreactivity in brains affected by Alzheimer's disease.
Kawamoto Y, Ito H, Kobayashi Y, Suzuki Y, Takahashi R.
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Proteasome inhibition in medaka brain induces the features of Parkinson's disease.
Matsui H, Ito H, Taniguchi Y, Inoue H, Takeda S, Takahashi R.
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Insulin regulates Presenilin 1 localization via PI3K/Akt signaling.
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Induction of protective immunity by vaccination with wild-type apo superoxide dismutase 1 in mutant SOD1 transgenic mice.
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Mutations in LGI1 gene in Japanese families with autosomal dominant lateral temporal lobe epilepsy: the first report from Asian families.
Kawamata J, Ikeda A, Fujita Y, Usui K, Shimohama S, Takahashi R.
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Loss of PINK1 in medaka fish (Oryzias latipes) causes late-onset decrease in spontaneous movement.
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PI3K inhibition causes the accumulation of ubiquitinated presenilin 1 without affecting the proteasome activity.
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A chemical neurotoxin, MPTP induces Parkinson's disease like phenotype, movement disorders and persistent loss of dopamine neurons in medaka fish.
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17th Symposium on the Treatment of Parkinson's Disease. September 27, 2008, Tokyo. Foreword.
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Nicotinic receptor stimulation protects nigral dopaminergic neurons in rotenone-induced Parkinson's disease models.
Takeuchi H, Yanagida T, Inden M, Takata K, Kitamura Y, Yamakawa K, Sawada H, Izumi Y, Yamamoto N, Kihara T, Uemura K, Inoue H, Taniguchi T, Akaike A, Takahashi R, Shimohama S.
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N-cadherin-based adhesion enhances Abeta release and decreases Abeta42/40 ratio.
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Phosphorylation of 4E-BP by LRRK2 affects the maintenance of dopaminergic neurons in Drosophila.
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Pael receptor is involved in dopamine metabolism in the nigrostriatal system.
Imai Y, Inoue H, Kataoka A, Hua-Qin W, Masuda M, Ikeda T, Tsukita K, Soda M, Kodama T, Fuwa T, Honda Y, Kaneko S, Matsumoto S, Wakamatsu K, Ito S, Miura M, Aosaki T, Itohara S, Takahashi R.
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Heat-shock protein 105 interacts with and suppresses aggregation of mutant Cu/Zn superoxide dismutase: clues to a possible strategy for treating ALS.
Yamashita H, Kawamata J, Okawa K, Kanki R, Nakamizo T, Hatayama T, Yamanaka K, Takahashi R, Shimohama S.
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Expanding insights on the involvement of endoplasmic reticulum stress in Parkinson's disease.
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Cell type-specific upregulation of Parkin in response to ER stress.
Wang HQ, Imai Y, Kataoka A, Takahashi R.
Antioxid Redox Signal. 2007 May;9(5):533-42.

Presenilin 1 is involved in the maturation of beta-site amyloid precursor protein-cleaving enzyme 1 (BACE1).
Kuzuya A, Uemura K, Kitagawa N, Aoyagi N, Kihara T, Ninomiya H, Ishiura S, Takahashi R, Shimohama S.
J Neurosci Res. 2007 Jan;85(1):153-65.

[Ubiquitin and Parkinson's disease].
Tashiro Y, Takahashi R.
Tanpakushitsu Kakusan Koso. 2006 Aug;51(10 Suppl):1413-7. Review. Japanese. No abstract available.
京都大学神経内科
 
 

これまで 
■遺伝性アルツハイマー病モデル動物の解析、
■遺伝性パーキンソン病における神経変性メカニズムの解析、
■遺伝性筋萎縮性側索硬化症モデル動物における遺伝子治療および運動ニューロン移植の基礎実験
の研究に従事しました。

遺伝性神経変性疾患モデルの研究から得られた知見をもとに、孤発性神経変性疾患の予防・治療法開発を目指しています。

 
京都大学医学部神経内科 ENGLISH 患者さま向け